John Wick 4 comienza con el personaje del título (Interpretado por Keanu Reeves) huyendo de nuevo mientras tiene a cientos de asesinos pisándole los talones. El villano principal de la serie es el Marqués de Gramont (Interpretado por Bill Skarsgård), un líder de la Alta Mesa que sigue aumentando la recompensa por la cabeza de Wick mientras también arregla algunos asuntos dentro de la organización, incluyendo la posible eliminación de Winston Scott (Interpretado por Ian McShane) y algunas de las decisiones que tomó en el pasado. En esta ocasión vemos como Wick se traslada a Japón, donde busca la ayuda del jefe del Osaka Continental, Shimazu (Interpretado por Hiroyuki Sanada), y se topa con un asesino ciego de la Alta Mesa llamado Caine (Interpretado por Donnie Yen).
